尹玉新教授團隊揭示腫瘤免疫逃逸新機制

??? ?2020113日,北京大學系统生物医学研究所尹玉新教授团队在国际免疫学领域顶级期刊Nature ImmunologyIF=23.53)在線發表了題爲“磷酸酶PAC1作爲T淋巴細胞負調控因子抑制宿主抗腫瘤免疫”(ThephosphatasePAC1acts as a T cell suppressor and attenuates host antitumor immunity)的研究論文,首次報道PAC1作爲免疫系统负调控因子,特异性抑制T淋巴細胞免疫應答,促進腫瘤免疫逃逸。

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ROS-EGR1-PAC1信號通路參與誘導T淋巴細胞功能耗竭

惡性腫瘤發展和轉移是與機體免疫系統相互博弈的結果。腫瘤細胞可以通過誘導T淋巴細胞功能耗竭,从而逃辟免疫细胞的攻击。因此,探索肿瘤影响T淋巴細胞功能的機制,明確T淋巴細胞在腫瘤微環境中緣何發生功能耗竭,對鑒定腫瘤免疫新靶點,研發有效的腫瘤治療新策略有重要意義。

尹玉新團隊前期研究證明PAC1是淋巴系統特異性磷酸酶,參與調控T細胞功能。本次研究發現腫瘤微環境累積的高水平ROS激活轉錄因子EGR1,促進PAC1在耗竭性T細胞中高水平表達。研究顯示,PAC1可有效促進耗竭性T細胞的形成,降低T细胞的肿瘤杀伤功能,诱导肿瘤免疫逃逸,促進肿瘤生长和转移。在机制方面,PAC1通過招募核小體重構和去乙酰化(NuRD)複合體,重塑T細胞的染色質開放性,影響下遊效應性基因的表達。

綜上所述,PAC1作爲重要的T淋巴细胞功能抑制因子,可以降低宿主免疫监视功能,促進肿瘤免疫逃逸。而抑制PAC1通路,可以激活T淋巴細胞的防禦功能。因此,該研究爲腫瘤免疫治療提供了潛在的新型藥物靶點。

北京大學基礎醫學院的副研究员吕丹和博士後刘亮为该论文的共同第一作者,北京大學系统生物医学研究所尹玉新教授为通讯作者。該項研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金、北京大學医学部青年学者培养基金等资金的支持。

文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41590-019-0577-9

(基礎醫學院科研办)

作者簡介

尹玉新,北京大學讲席教授,博士生导师,北大-清華生命科學聯合中心資深研究員,中組部“千人計劃”國家特聘專家。毕业于美国北卡罗莱纳大学,获分子生物学和遗传学博士学位,现任北京大學系统生物医学研究所所长,中国病理生理学会系统生物医学专业委员会主任委员。

主要研究方向:腫瘤發生機理。2008年回國以來,主持了國家基礎研究重大項目(973)、國家自然科學基金重點項目、北京市自然科學基金重大項目、國家重點研發計劃蛋白質機器與生命過程調控專項等多項國家及部委級課題,取得了一系列重要成果,文章發表于Nature ImmunologyCell MetabolismCell ResearchBloodNature CommunicationsPNAS等國際權威期刊。目前正深入研究腫瘤微環境和腫瘤發生機制,並開發新型腫瘤靶向和腫瘤免疫相關藥物,以抑制腫瘤生長,改善腫瘤免疫治療。

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