DMSO催化的氯化反应: Nature Catalysis 发表焦宁团队药物修饰新进展

  12月23日,Nature Catalysis?在线发表北京大學藥學院焦宁团队研究论文。该研究利用常用溶剂二甲基亚砜(DMSO)为高效催化剂,实现了天然产物、药物、多种芳香杂环的氯化反应,为芳基氯化物的合成和先导药物分子的发现提供了新策略。

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  芳基氯化物作爲重要的化學品體現在兩個方面,在藥物領域,氯原子的引入能顯著提高藥物成藥性,因此數百種芳基氯化物被開發爲上市藥物(J. Med. Chem. 2014, 57, 9764),活性分子的氯化反应也成为药物先导化合物发现的常用策略(Drug Metab. Lett. 2011, 5, 232);在有機合成領域,芳基氯化物是重要的偶聯試劑,是形成碳-碳、碳-氧、碳-氮鍵的基礎原料。芳烴的氯化反應是合成芳基氯化物最直接的途徑,傳統的氯化方法使用高活性、高毒性的氯氣,限制了其應用。因此開發溫和條件下並適用于活性分子的氯化反應對于藥物化學和有機化學等領域都至關重要。


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图1 活性分子的氯化反应在药物合成中的应用


  氯代-琥珀酰亞胺(NCS)作爲常用的廉價氯化試劑,穩定性好,安全性高,但其氯化活性較低,很少直接應用于芳烴的氯化反應。盡管文獻中發展了多種催化劑來活化NCS進而實現芳烴的氯化反應,但是通常都官能團耐受性較差,不能應用于生物活性分子。焦甯/宋頌研究團隊利用DMSO爲催化劑,現場生成高活性的DMSO?Cl+,實現了芳烴的高選擇性氯化反應。該反應條件溫和、官能團耐受性好,藥物分子(萘普生、雙氯芬酸、吉非羅齊、阿普斯特、氯吡格雷等)、天然産物(罂粟堿、青藤堿、鬼臼毒素等)和多肽中絡氨酸片段均能選擇性氯化。該反應還能實現吲哚、氮雜吲哚、噻吩、呋喃、吡唑等氮雜環、氧雜環和硫雜環的氯化。DMSO/NCS體系可以在實驗室放大到100克規模,體現了其潛在的工業應用價值。

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图2 DMSO/NCS体系在药物修饰中的应用

  论文第一作者为北京大學藥學院宋颂助理教授,通讯作者为焦宁教授,北京大學天然药物及仿生药物国家重点实验室为第一通讯单位。該研究受國家自然科學基金委、科技部973項目等項目資助。

原文鏈接

https://www.nature.com/articles/s41929-019-0398-0


作者簡介

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  焦宁教授长期致力于绿色化学、药物合成的绿色化、基于代谢类疾病的新药发现研究,在绿色的1)氧化反应;2)氮化反应(Nitrogenation Reactions);3)卤化反应等研究中取得了一系列创新性的成果,提出了简单碳氢化合物氮合反应的概念,利用氧气为氧化剂突破了氧合反应的瓶颈,通过氧化、氮化、卤化反应实现药物活性中间体的绿色、高效合成及修饰,取得了多项创新性成果,为布洛芬、酮洛芬、萘普生、扎托洛芬、雌酚、生育酚、花椒毒素,扁豆毒素,青藤碱等药物和天然产物的后期高效修饰提供了有效方法。获批发明专利10 项;以责任作者在ScienceNat. Chem.Nat. Catal.J. Am. Chem. Soc.Angew. Chem. Int. Ed.Acc. Chem. Res.等杂志发表论文160余篇,论文累计他引1万余次,受到国内外广泛关注。焦宁教授先后获得国家杰出青年基金(2013)、教育部“长江学者”特聘教授(2015)、“百千万人才工程” 国家级人选(2017)、“万人计划”科技创新领军人才(2018)等多项基金和人才计划,2018年入选享受国务院特殊津贴专家。 

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  宋颂,北京大學藥學院Tenure track助理教授,博士生导师。2007-2012年在南开大学获得有机化学博士学位(导师:周其林院士);2013-2015年在北京大學藥學院焦宁教授团队进行博士後研究。2015年8月加入北京大學藥學院药物化学系,目前研究领域为高效、绿色的卤化反应研究。

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(供稿: 宋书香 排版: 周林)